果先讨伐陈友谅,张士诚则不一定敢轻举妄动。故当先除陈。陈氏一灭,张氏自孤,存亡便由我了。陈张既平,就可拥麾北上,席卷中原,大业便可告成了。刘基的分析高瞻远瞩,应该说是朱元璋扫平四海、建立大业的唯一正确战略方案。朱元璋采纳刘基之计,决定先征陈友谅,再攻张士诚,在全面胜利的道路上迈出了举足轻重的一步。
至正二十一年(1361年),朱元璋亲率三军溯长江西征陈友谅。先攻安庆不克,刘基知陈友谅重兵驻防安庆,其老巢江州(今江西九江市)必定空虚,便建言马上转攻江州,果然一举而下,陈友谅弃逃武昌。不久,陈友谅部臣江西行省丞相胡廷瑞以保留部队为条件前来议降,朱元璋从刘基劝,接受胡的条件。胡降,其他守将见此纷纷前来纳款,整个江西很快并入朱元璋的版图。至正二十三年(1363年)四月,陈友谅乘朱元璋北上解小明王韩林儿安丰被围之际,从武昌率军倾城而出,围攻洪都;想守回这一重镇。守将朱文正力拒抵抗,两军相持多日。七月,朱元璋率大军南下,与陈友谅决战于鄱阳湖上。刘基日夜侍随朱元璋左右,参与军机。两军鏖战,血染湖水,双方死伤惨重,最后在湖面上相持不下。这时刘基向朱元璋献计,建议派重兵扼守鄱阳湖四周出口之处,以困陈友谅。不久,陈友谅率残军突围。想从小港汊口处逃窜,结果被朱元璋军扼住。陈友谅战死,余军大溃。消灭陈友谅势力以后,朱元璋马不停蹄,立即又挥戈东进,征伐张士诚。至正二十七年(1367年)九月,攻占平江(今江苏苏州市),张士诚走投无路,自缢身死。自此长江中下游地区尽归朱元璋所有。朱元璋对刘基说:“先生是我创立江山的第一等功臣。”
刘基还有许多出其不意的战术,每遇战事往往以奇计制胜。在打江州时,他见江州城墙沿江而筑,又很低矮,便授意在战舰上建造云梯天桥。夜间驶到城墙脚下,将天桥架在城墙上,士兵缘梯而上,顺利破城。至正二十三年(1363年)他奔母丧从处州返金陵,途经严州(今浙江建德县),正适张士诚部来犯,严